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三色猫背后的生物学机制

归档日期:11-29       文本归类:三色椒草      文章编辑:爱尚语录

  正在雌性哺乳动物的体细胞中,两条X染色体中的一条老是被异染色质化而失活,这个外象称为X染色体失活。X染色体失活保障了性染色体上的基因剂量正在雌性和雄性动物之间的平均。它是很众生物学外象和疾病的生物学根基。本文扼要先容了X染色体失活的外象,根本生物学观念以及潜正在机理,结尾先容了与之合联的疾病,比方X染色体数目特地和伴性遗传疾病的病理学问。本专栏由复旦大学教师于文强结构计议,邀请了邦内外面观遗传学周围事业家协同竣事。生机通过此专栏理解外观遗传周围近年的起色概略以及咱们平时用意思的人命外象。

  养着小宠物的恩人有时会涌现,自身养的小兔子、小仓鼠或者是小花猫,毛色频频有好几种颜色,各类毛色的花斑随机漫衍。况且它们就仿佛人类社会中男性常着好坏灰的素色,而女性频频衣裳靓丽,花斑色的小动物性别通常是雌性。这个乐趣的生物学外象背后的机制是外观遗传学中一种特地的外象:X染色体失活。

  X染色体失活最直观的外示可能用三色猫(Calico cat)来解释。母猫身上有能够会是花花的,既有棕色又有黄色,而公猫唯有一种颜色,棕色或者黄色。裁夺毛色的基因只存正在于X染色体上,一条X染色体只可率领一种颜色的音信。黄色和棕色是一对等位基因,也便是说,一条X染色体上带的要么是黄色毛基因,要么是棕色毛基因。通常猫的腹部都是白色的,白色是白化基因起的效率,让猫素来的颜色不行显示出来。这种白化基因并不存正在于性染色体上,所以不受X染色体失活的影响。

  看待唯有一条X染色体的公猫,它的毛色要么是黄白要么是棕白。看待固然有两条X染色体,可是毛色基因相同的雌猫,毛色也是黄白或者棕白。唯有杂合体的雌猫,具有两条X染色体,可是一条上面带的是黄色毛基因,另一条上面则是棕色毛基因。正在胚胎发育的早期,仍然变成了众细胞的阶段,两条X染色体要失活一条,失活的X染色体浓缩成染色较深的染色质体。有些细胞保存黄色毛基因所正在的X染色体的活性,而有些细胞保存棕色毛基因所正在的X染色体的活性。况且,这些细胞再翻脸出来的子代细胞,都维系一律的失活圭臬。结尾出生的小猫,身上的花斑便是这里一块是黄色那里一块是棕色,这是由于统一色的斑块实践上都来自于统一个前体细胞,并保存相仿的X染色体失活的采选(图1)。

  图1:以三色猫(Calico cat)举例:雌性的性染色体是XX,咱们把它标上颜色,便是XX。雄性的性染色体是XY,同样我来标个颜色XY。如此他们的后裔的体细胞的组合是如下的:母亲(XX)和父亲(XY)的后裔:雌性情代的体细胞有两种组合(XX)与(XX)。而雄性情代的体细胞是(XY)或者是(XY)。接下来,咱们假设雌性情代的体细胞中X染色体组成为杂合子(XX)。因为正在体细胞内,这两个X性染色体有一个是失活的,这一个高度折叠浓缩、不外达卵白的异染色体。那么体细胞中,雌性情代有些体细胞外达(X-)而有些体细胞外达(-X)。以是实践上,雌性情代是一个嵌合体(mosaic)。结构中的卵白外达谱是有分歧的,这一块结构外达(X-),其它一块结构外达(-X)。正在体细胞中,来自父本和母本的X染色体失活的机率该当是一律的。是以从概率上来说,三色猫身体上的分别颜色的花斑皮肤面积该当是大致相仿的。当然三色猫的颜色是黄棕白色的,图顶用血色和绿色来示意是为了易于辨别。三色猫图片泉源于:/span>

  正在哺乳动物中,无论雄性照旧雌性,体细胞中唯有一条有活性的X染色体。正在雌性体细胞内,固然有两条X性染色体,可是为了保障X染色体上的基因外达剂量正在一个适当的范畴内,正在胚胎发育到原肠胚的光阴,体细胞中两条X染色体中的一条随机失活,这便是X染色体失活。况且,一朝这个细胞启动了对某一条X染色体的失活过程,那么这个细胞的子代细胞都邑维系对同样的一条X染色体的失活。

  为什么活性染色体的个数不行太众呢?唐氏归纳征是一个极好的例子。唐氏归纳征(Down’s syndrome)是一类遗传性疾病。这个病因的定名源自英邦医师约翰·朗顿·唐(John Langdon Down)。它的病因个中之一是第21对染色体的三体外象,平常人有一对,而唐氏归纳征患者有3条第21对染色体。众一条染色体可不是什么好事,唐氏归纳征患者有练习阻拦、智力阻拦等情況。

  剂量储积效应是X染色体失活外象一定性的一个最为盛行的假说,也取得了良众科学实行的救援。剂量储积效应以为:X染色体上有相当众的到场心理代谢等苛重功效的基因,这些基因的外达产品与其他常染色体上基因的外达产品一齐协同事业。X染色体失活可能看作是撑持X染色体上基因外达正在雌性和雄性之间的平均。底细上,常染色体上的等位基因也频频有一条是失活的,这是通过基因组印记(Genomic imprinting)的体例,而性染色体上是X染色体失活。

  1932年缪勒(H. J. Muller)最先报道,正在果蝇中,雄性果蝇的X染色体转录效用要比雌性的高,而转录产品最终浓度正在两种性别差不众。1961年玛丽•莱昂(Mary Lyon)正在哺乳动物上涌现了同样的外象,而且提出了X染色体失活的观念,即正在雌性动物体细胞中唯有一条X染色体是有活性的,而其它一条X染色体失活成为巴氏小体(Barr body)的见地。

  那么X染色体失活的机制又是什么呢?奈何保障有且唯有一条X染色体失活呢?这就要叙到简妮·李(Jeannie T. Lee)的筹议事业了。李是一位来自韩邦的女科学家,她的事业连续聚焦于长非编码RNA的功效和X染色体失活的机制,博士事业是筹议脆性X染色体归纳征(Fragile X syndrome)。当她正在一场呈文中听到Hunt Willard实行室涌现了一种长RNA外达于失活X染色体上,并有包裹本条X染色体的效率时,李伶俐地认识到这能够是X染色体失活的机制。这之后,李告捷地证据了这一点。李涌现了X染色体失活核心(X inactivation center, XIC)。XIC这段DNA序列正在统一条X染色体上是一个顺式效率因子。XIC位点有一个基因名为Xist,Xist的外达产品为XIST RNA,长度为15kb-17kb,况且并不进一步翻译为卵白质,Xist行为一个长非编码RNA是X染色体失活的分子根基。Tsix基由于Xist的反义基因,TSIX RNA为XIST RNA的反义RNA,对XIST RNA起负调控效率。

  XIST RNA偏好与转录了自身的那条X染色体连合,一步步地包裹全部染色体,最终导致该染色体失活(图2)。也便是说,外达了XIST的那条X染色领悟失活。XIST RNA包裹染色体的材干是自愿的,将XIST RNA序列插入到常染色体上,RNA产品也会包裹必定长度的染色体,可是不行像正在X染色体上那么告捷,不妨包裹到终端。也许是X染色体上会富集少许特地的非编码序列,从而协助了XIST RNA的连合和包裹。也有筹议以为,碱基AT富集的区域也有助于XIST RNA的包裹。XIST RNA正在包裹了染色体之后,会吸引和富集已知有大约100种卵白到X染色体上,并进一步巩固和撑持X染色体失活。这种对特定染色体失活的保障再有能够是通过DNA甲基化举行的。DNA甲基化是苛重的外观遗传基因装束,到场了很众外观遗传行径。同样,正在失活的X染色体上,良众区域的DNA被甲基化。

  XIST RNA偏好与转录了自身的X染色体连合,一步步包裹全部染色体,最终导致这条染色体失活。也便是说,外达了XIST的那条X染色领悟失活。XIST RNA包裹染色体的材干是自愿的,将XIST RNA序列插入到常染色体上,RNA产品也会包裹必定长度的染色体,可是不行像正在X染色体上那么告捷,不妨包裹到终端,也许是X染色体上会富集少许特地的非编码序列,从而协助了XIST RNA的连合和包裹。也有筹议以为AT富集的区域也有助于XIST RNA的包裹。XIST RNA正在包裹了染色体之后,会吸引和富集已知有大约100种卵白到X染色体上,并进一步巩固和撑持X染色体失活。这种对特定染色体失活的保障有能够是通过DNA甲基化举行的。DNA甲基化是苛重的外观遗传基因装束,到场了很众外观遗传行径。同样正在失活的X染色体上,良众区域的DNA被甲基化。

  X染色体失活的历程。巩固的转染浸静的失活的X染色体(Xi)是通过一系列次序历程实行。(1)最先,称为X染色体失活核心(XIC)的X染色体上的基因是‘计数’,务必存正在起码两个拷贝的XIC,失活本领产生。计数历程确保一个X染色体正在二倍体细胞中维系活性。(2)两个X染色体转录XIST RNA,这是X染色体失活所必要的。通过TSIX RNA的错误称外达来确定哪个X染色体失活,相反的链需求TSIX转录,与XIST RNA连合只存正在于改日的活性X染色体(Xa)中。相反,XIST RNA积蓄正在改日的Xi染色体是需求TSIX RNA的转录被克制的。(3)X染色体失活的启动由XIST RNA正在改日Xi上的巩固化介导,而不巩固的XIST RNA降解后,Xa染色体上的等位基因随后先河转录。(4)巩固的XIST RNA正在染色体上以顺式扩散外达。(5)XIST RNA为推进的组卵白装束序列供给完了合位点,助助异染色质变成,最终导致转录浸静和确保X染色体失活的撑持。(图片参考文献为Spatzaet.al.,2004)!

  底细上,长长的X染色体上有大约1000种功效基因,它们中的良众都是到场了苛重心理功效的基因。是以,将失活的X染色体从头激活,是一种额外有前景的调整伴性遗传疾病的思绪。假设致病基因正在性染色体上,便是伴性遗传疾病。看待男性个别来说,其性染色体上的基因座位都是半合子,由此导致其座位上基因的显隐性与常染色体上显隐性的外示形状的分歧。也便是说,假设X染色体上带有隐形致病基因,正在女性身上能够就不发病,可是看待男性来说就可致病。血友病、红绿色盲都是伴性遗传疾病,乃至有些癌症的病因也和X染色体失活失调相合。

  Xist RNA正在X染色体上的分别区域富集了分别品种的卵白,假设针对某个特定基因边际的特定克制卵白,将克制效率移除,则可能使该区域的基因外达,从而调整因为等位基因病变导致的伴性遗传疾病。

  血友病的产生是因为血液中缺乏凝血因子。由于凝血因子的基因编码正在X染色体上,以是这是一种伴性遗传的疾病。通常来说,基因型为杂合子的女性不会发病,由于血友病是隐性遗传的疾病。可是,正在局部重型血友病女性患者中,因为合成凝血因子的结构是肝脏,假设正在肝脏结构中,恰好率领平常凝血因子编码基因的X染色体不巧被失活了,那么就会产生杂合子基因型的女性血友病患者。

  别的,假设泉源于父母一方的基因拷贝是没有活性的,那么外达这个功效卵白的器官,正在女孩子身上是个杂合体,有些细胞有这个活性功效卵白,有些细胞没有。假设本体移植少许有活性的细胞到非活性区域,是否可能放大有活性的结构量,以及是不是可能正在量化上降低这个器官的功效总量呢?而假设是男性,就没有这个备份了。假设不巧功效卵白编码是正在X染色体上,就只可异体移植。

  X染色体数目特地有好几种外示形状。比方染色体组型为XXY的克氏归纳征(Klinefelters syndrome),染色体组型为XXX的X三体(XXX)和染色体组型为XO的特纳氏归纳征(Turner syndrome,简称TS)。这几种病症都是因为遗传物质X染色体的特地而都外示为发育特地的例子。

  克氏归纳征患者的性染色体组型为XXY,合键特质为不育。有些患者外生殖器偏小,展示乳房发育。这些症状寻常正在芳华期时暴露。智力起色与通常人无异,但有些患者措辞功效有疾苦。假设X染色体数目更众,则病症更显明。

  X三体病是一种女性的性染色体遗传病。患者比通常人众了一条X性染色体。与XXY患者分别的是,X三体的患者外观平常,能平常发育成熟,并有生育材干。特纳氏归纳征也被称作Ullrich-Turner氏症候群(Ullrich Turner syndrome),是X染色体局部或所有缺失而激励的疾病。特纳氏归纳征的性染色体构成为XO。正在良众结构中,实践上特纳氏归纳征患者是嵌合体,即有些局部是平常的,而有些局部是由于所有没有X性染色体而特地。特纳氏归纳征患者的身体发育有显明的特地。比方:短粗的颈部,颈后发际线较低,身体矮小和出生时行动水肿。特纳氏归纳征患者没有月经、乳房不发育况且不孕,且患有天资性心脏病、糖尿病以及甲状腺功效低下的危害率较高。大局部患者智力水准平常,可是空间遐念材干较差,视觉和听觉编制患病危害率也较高。

  值得一提的是,以上提到的无论是基因型为XO、XXY、XXX,乃至更众X染色体存正在于细胞内,都是唯有一条X染色体有活性。

  固然有一条X染色体失活了,可是失活X染色体中的基因序列对XIST的克制效率的反响材干是分别的,有的时刻会产生遁逸外象,也便是指正在失活X染色体上的基因序列,却外达了基因产品。基因遁逸外象并不是一个病态历程,底细上15%的人类和3%的小鼠X染色体基因,都邑涌现基因遁逸外象。

  遁逸的基因序列往往存正在于X性染色体上的伪常染色体区(pseudo autosomal region,PAR)。PAR区域内的序列寻常欠亨过X染色体失活。比方,正在同源配对时与Y染色体相配对的非假基因座基因是遁避X染色体失活的,是以正在男性和女性体细胞结构中具有两个外达的等位基因。只管云云,很众遁避基因仍然落空它们的正在Y染色体上的等位基因,看待这些基因,它们正在雌性中具有更高的外达。固然失活的X染色体上的遁逸基因能够外达量唯有另一条上的10%,可是这一点分别很能够惹起分别性别间的外型分歧。

  别的,基因遁逸外象正在发育的分别阶段遁逸水准是分别的,有些基因正在早期是浸静的,可是当衰老此后,又会外达出来。其它,也有科学家以为,失活X染色体上的遁逸基因外达看待导致脑功效上的性别分歧能够具有苛重的事理。良众X染色体上的基因与大脑的发育和功效合联,假设这些基因的过量外达很能够导致少许神经疾病的病程的性别分歧。

  失活X染色体上的遁逸基因外达,不单能够是性别分歧的外观遗传学根基,正在统一女性性别内,因为结构的嵌合体失活状况,也增众了基因功效外达结果的众样性。例如,同卵双胞胎中,女性双胞胎的近似性就要远远小于男性双胞胎的近似性。遁逸基因外达正在X染色体数目特地的疾病大将导致加倍急急的后果,例如正在克氏归纳征和X三体症中,将有能够存正在更大剂量的遁逸基因,而使病理结果加倍急急。基因遁逸,也被以为与衰老历程合联。正在加快老化的小鼠模子中涌现了失活X染色体上的遁逸基因外达量升高。固然目前还没有人类的数据,可是境况身分诱导的遁逸基因外达,能够是加快衰老的一种由来。

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